产品介绍

人B细胞激活因子受体BAFF-R（B cell activating factor of the TNF-family receptor, TNF受体家族B细胞激活因子）是TNF受体超家族成员，重点参与B淋巴细胞的发育和成熟B细胞的存活。BAFF-R几乎只在B细胞上表达；CLL和MCL中BAFF-R表达水平最高，在DLBCL、FL和MZL中也有相当比例的患者表达BAFF-R，因此是B细胞恶性肿瘤的一个有潜力的靶点。同时，该靶点在开发多种自身免疫性疾病领域也极具潜力。迄今为止，全球尚未有针对BAFF-R的靶向药物被批准用于临床。

ESG206注射液是一款重组人源化的抗BAFF-R的单克隆抗体，可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity，ADCC）发挥肿瘤细胞杀伤效能。通过糖基化修饰使得ESG206无岩藻糖基化糖型的含量大大提高从而显著增强体外的ADCC作用。ESG206拟应用于B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，特别是对现有治疗耐药的B淋巴细胞瘤。此外，ESG206后续还将开展自身免疫疾病治疗的开发和探索。

研究背景

B细胞活化因子受体(BAFF-R)主要表达在成熟B细胞(包括恶性B细胞)表面，对于CD19或CD20靶向治疗遇到的挑战（如治疗靶点丢失或产生耐药性的疾病），是一个有吸引力的治疗靶点。到目前为止，还没有靶向BAFF-R的药物被批准用于临床。ESG206的临床前研究已成功验证了其在一系列恶性B细胞疾病模型中的抗肿瘤作用，包括对利妥昔单抗、伊布替尼耐药的淋巴瘤。本报告提供了ESG206首次人体研究（FIH）在复发/难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤患者中初步的临床安全性、PK、PD和疗效结果。

研究方法

这项I期、开放标签、多中心剂量递增研究入组了对标准治疗无效的R/R B细胞恶性肿瘤患者。采用加速滴定（1mg/kg）和贝叶斯最优区间（BOIN）设计（3、6和9mg/kg）进行剂量递增。ESG206每2周静脉给药一次，4周为一个治疗周期，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。剂量限制性毒性（DLT）在首次给药后28天内进行评估。根据CTCAE 5.0评估安全性。每8周进行一次肿瘤评估，外周 CD20 阳性B细胞计数作为药效学（PD）指标进行评估。

研究结果

截止至2024年1月30日，共纳入6例患者，其中3例为滤泡性淋巴瘤（FL），3例为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），中位年龄56岁，女性受试者占83.3%，既往治疗线数中位值为2线(1-3)。最高剂量组已观察至6 mg/kg Q2W，未发生DLT。与研究药物相关的不良事件（TRAEs）包括贫血（n=2）、白细胞计数降低（n=1）、高脂血症（n=1，2级）、胆红素升高（n=1）、腹泻（n=1）、输液反应（n=1，2级）、上呼吸道感染（n=1，2级）等。未发生≥3级的TRAE。

在6例疗效可评估患者中，1例FL患者（3 mg/kg Q2W）和1例DLBCL患者（3 mg/kg Q2W）达到部分缓解。1例基线时有脑转移的FL患者经过2个周期的治疗后，脑病灶缩小达到39.5%，表明ESG206可能对脑转移有治疗作用。在1和3 mg/kg Q2W剂量水平下均观察到外周CD20+B细胞明显减少。ESG206的暴露量在1-3 mg/kg剂量范围内随着剂量的递增而增加。

结论

初步的研究结果提示，ESG206在R/R B细胞恶性肿瘤中耐受性良好，并且显示出明显的疗效信号。随着I期研究的进展，这些令人鼓舞的结果将得到进一步的临床评估。