2024年8月30日，诗健生物核心产品ESG401 首次人体 (First-in-human) 临床研究的 Ia期剂量递增研究的研究成果正式在线发表于Cell子刊、国际知名医学期刊Cell Reports Medicine(影响因子：11.7)。该研究由中国医学科学院肿瘤医院和浙江大学医学院附属第二医院共同牵头开展，马飞教授和邱福铭教授为文章共同通讯作者，王佳妮博士和佟仲生教授为共同第一作者。该研究结果在Cell Reports Medicine全文发表，彰显了国际学术界对ESG401研发创新性及其临床研究成果的高度认可。
研究背景：
ESG401是一款新型的ADC，通过可切割的稳定连接子将拓扑异构酶I抑制剂SN-38与人源化TROP2 IgG1单克隆抗体偶联，药物抗体偶联比（Drug Antibody Ritio, DAR）为8。在药学方面，ESG401具有高度的稳定性和可控性。临床前研究结果显示，ESG401具有优异的安全性、有效性和药理学特征。这些研究结果支持ESG401进一步开展临床研究。ESG401-101研究是一项经过精心设计的Ⅰ期临床研究，旨在评估ESG401在转移性晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效，进一步验证其结构创新性和临床前研究结果。
研究方法：
ESG401-101研究（NCT04892342）的 Ia期剂量递增研究，包括10个剂量水平及2种给药频率（如图1所示）。研究纳入了无有效标准治疗或对标准治疗不耐受的晚期或转移性实体瘤患者。主要研究终点是ESG401在该类患者中的安全性和耐受性，次要研究终点包括根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率(ORR)、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）等。
研究结果：
本研究共纳入40例晚期或转移性实体瘤患者，其中包括18例激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者、18例三阴性乳腺癌患者以及子宫内膜癌和腺样囊性癌患者各1例。所有患者均为女性，中位年龄为53岁，转移阶段既往治疗线数的中位值为4线（1-12线）。所有患者基线时均有远处转移，其中10%伴有脑转移、63%伴有肝转移、60%伴有肺转移。
01 安全性
截至数据分析截止日（2024年4月12日），至少接受过1次ESG401且至少有给药后1次安全性数据的40例患者均被纳入安全性分析。其中，共有38例患者发生治疗后出现的不良事件（TEAE），TEAE总发生率为95.0% (38/40)。发生率≥20%的与研究药物相关的不良事件见下表。最常见的与研究药物相关的≥3级不良事件包括中性粒细胞计数降低（40.0%）、白细胞计数降低（37.5%）、贫血（10.0%）。未发生≥3级腹泻。
剂量爬坡研究中，共有3例患者出现了符合方案标准的剂量限制性毒性(DLT)，分别为1例4级中性粒细胞减少，持续> 5天及3级发热性中性粒细胞减少（20mg Q3W剂量组），1例3级发热性中性粒细胞减少（18mg /kg D1,8,15/28d剂量组），1例4级中性粒细胞减少，持续时间超过5天（18mg /kg D1,8,15/28d剂量组）。最大耐受剂量（MTD）为16mg /kg D1,8,15/28d。
02 有效性
在38例疗效可评估的患者中，ORR为34.2%（95% CI: 19.6, 51.4），DCR为65.8%（95% CI: 48.6, 80.4）。各剂量组的有效性结果如下表所示。在接受治疗相关剂量（TRD）且疗效可评价的HR+/HER2-乳腺癌患者中，ORR为47.0% (95% CI: 23.0, 72.2)，DCR为70.6% (95% CI: 44.0, 89.7)。在晚期三阴性乳腺癌患者中，ORR为29.4% (95% CI: 10.3, 56.0)，DCR为52.9% (95% CI: 27.8, 77.0)。
结论：
ESG401在晚期实体瘤患者中展现出了良好的安全性、耐受性和极具潜力的初步抗肿瘤活性。这些结果支持ESG401在更大样本量的II/III期研究中开展进一步研究，并对ESG401与免疫治疗或其他靶向治疗联合使用的疗效进行考察和探索。
Cell Reports Medicine原文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00428-2
关于Cell Reports Medicine
Cell 子刊 Cell Reports Medicine 创刊于2020年，2021年获得第一个影响因子，由国际著名出版商ELSEVIER出版，发表关于转化和临床生物医学科学方面的前沿研究，每年发行12期，主编是来自美国的Sara Hamilton教授。目前期刊已被包括SCIE在内的众多数据库收录，ISSN：2666-3791，eISSN:2666-3791，JCR1区，中科院1/2区，最新影响因子11.7，五年影响因子14.3。
关于诗健生物
诗健生物于2017年在上海浦东新区张江高科技园成立，聚焦ADC新药研发，公司由兼具数十年国外和本土生物医药企业研发经验的资深“海归”科学家创建，创业团队在国内外行业领先的生物医药企业累积了丰富和成功的研发经验，研发能力覆盖抗体发现、生物偶联、工艺开发和质量研究、临床前研究和临床研究。诗健生物的首个临床阶段管线ESG401是一款靶向TROP-2 的ADC，采用创新型稳定可降解联接子，从而显著降低了脱靶毒性。临床研究数据提示，ESG401耐受剂量远高于同靶点其他ADC，脱靶毒性和在靶毒性发生率低，程度轻，有明显的安全性优势。由此带来的ADC剂量和体内暴露的提升，使该管线在晚期多线经治乳腺癌患者中展现出令人鼓舞的药效，且对内脏和颅内转移灶都有显著抑瘤效果。目前ESG401已启动关键注册性3期临床试验。
